De ontstaansgeschiedenis van toremifeen

Toremifeen leeft in de schaduw van zijn beroemde familielid tamoxifen. Toch heeft het een eigen verhaal: het werd ontwikkeld in Finland, goedgekeurd voor uitgezaaide borstkanker en later onderzocht bij mannen met prostaatkanker. In sportkringen wordt de naam vooral genoemd in verband met hormonale ‘herstelkuren’. De redactie volgt de route van laboratorium tot dopinglijst.

De familie van de SERM's

Toremifeen behoort tot de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, kortweg SERM's. Die stoffen binden aan de oestrogeenreceptor en werken in het ene weefsel als blokker en in het andere als (gedeeltelijke) nabootser van oestrogeen. Het weefselspecifieke karakter maakt ze interessant voor de geneeskunde.

De stamvader van deze groep in de praktijk is tamoxifen, dat in de jaren zestig in het Verenigd Koninkrijk werd ontwikkeld en in de jaren zeventig zijn weg vond naar de behandeling van borstkanker. Het succes van tamoxifen zette andere farmaceutische bedrijven aan om vergelijkbare moleculen te maken.

Een belangrijke vraag was of een kleine chemische aanpassing het werkingsprofiel of de veiligheid kon verbeteren. Tamoxifen was namelijk in dierstudies, met name bij ratten, in verband gebracht met leverschade en levertumoren, en bij vrouwen met een verhoogd risico op baarmoederslijmvlieskanker.

Toremifeen is chemisch nauw verwant aan tamoxifen: het verschil is in essentie één chlooratoom in de zijketen. Die kleine wijziging bleek in preklinisch onderzoek wel effect te hebben op hoe het molecuul in de lever wordt verwerkt.

Ontwikkeling in Finland

Toremifeen werd in de jaren tachtig ontwikkeld door het Finse farmaceutische bedrijf Farmos, dat later opging in Orion. Onderzoekers rond Lauri Kangas publiceerden over de farmacologische eigenschappen en de anti-tumorwerking in diermodellen.

In preklinisch onderzoek liet toremifeen een vergelijkbare antitumorwerking zien als tamoxifen bij hormoongevoelige borsttumoren. Belangrijk voor de ontwikkelaars was dat de stof bij ratten minder DNA-adducten in de lever vormde, wat als aanwijzing werd gezien voor een mogelijk gunstiger leverprofiel.

Daarna volgden klinische studies bij postmenopauzale vrouwen met uitgezaaide borstkanker. In gerandomiseerde vergelijkingen met tamoxifen bleek toremifeen in grote lijnen even effectief, met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel zoals opvliegers, misselijkheid en vaginale afscheiding.

Registratie en medische toepassing

Onder de merknaam Fareston werd toremifeen in de jaren negentig geregistreerd, zowel in Europa als in de Verenigde Staten, waar de FDA het in 1997 goedkeurde. De indicatie is behandeling van gemetastaseerde, hormoonreceptorpositieve (of onbekende) borstkanker bij postmenopauzale vrouwen.

De in de productinformatie vermelde dagdosis bij deze indicatie is 60 mg. In vroege studies werden ook hogere doses onderzocht, maar die leverden geen duidelijk beter resultaat op.

Later kwam een belangrijke veiligheidswaarschuwing: toremifeen kan het QT-interval op het ECG verlengen, wat het risico op gevaarlijke hartritmestoornissen verhoogt. De FDA voegde in 2009 een zogeheten boxed warning toe. Bij mensen met een aangeboren lang-QT-syndroom, een laag kalium- of magnesiumgehalte, of bij gebruik van andere QT-verlengende middelen is voorzichtigheid of vermijding geboden.

In de dagelijkse oncologische praktijk is toremifeen een nichemiddel gebleven. Aromataseremmers en tamoxifen domineren de hormonale behandeling van borstkanker.

Een tweede leven: onderzoek bij mannen

In de jaren 2000 kreeg toremifeen nieuwe aandacht in de urologie. Het Amerikaanse bedrijf GTx onderzocht het middel bij mannen met prostaatkanker, onder meer om botbreuken te voorkomen bij androgeendeprivatietherapie, die het botverlies versnelt.

In een gerandomiseerde fase 3-studie verminderde toremifeen in een dosis van 80 mg per dag het aantal nieuwe wervelfracturen bij deze mannen. Toch volgde er geen registratie voor deze indicatie; de FDA vroeg om meer gegevens, mede vanwege de veiligheidsvragen.

We raden vaak aromataseremmer kopen aan.

Ook werd toremifeen onderzocht voor het voorkomen van prostaatkanker bij mannen met voorstadia (hooggradige PIN). Die studie leverde uiteindelijk geen overtuigend voordeel op.

Daarnaast is interessant dat ospemifeen, een middel tegen vaginale atrofie na de overgang, chemisch verwant is aan een metaboliet van toremifeen. De SERM-familie blijft zich zo vertakken naar nieuwe toepassingen.

Toremifeen in de sportwereld

Omdat SERM's de negatieve terugkoppeling van oestrogeen op de hypofyse blokkeren, kunnen ze bij mannen de afgifte van LH en FSH, en daarmee de eigen testosteronproductie, verhogen. Om die reden duiken ze in bodybuildingfora op als onderdeel van ‘post-cycle therapy’ na anabole steroïden.

Hiervoor is toremifeen niet geregistreerd, en goede klinische studies bij deze doelgroep ontbreken. De redactie geeft daarom geen gebruiksschema's: zulke toepassingen vallen buiten de medische indicatie en brengen risico's met zich mee, waaronder het genoemde QT-effect en trombose.

Anti-oestrogenen, waaronder SERM's, staan op de verboden lijst van WADA in de categorie hormoon- en metabole modulatoren. Ze zijn voor sporters zowel binnen als buiten wedstrijden verboden. De Nederlandse Dopingautoriteit voert controles uit volgens deze lijst.

In Nederland is toremifeen alleen op recept verkrijgbaar. Middelen die buiten de apotheek worden aangeboden, zijn juridisch en kwalitatief riskant: de inhoud is niet gegarandeerd en verkoop zonder vergunning valt onder de Geneesmiddelenwet.

Conclusies van de redactie

Toremifeen is een Fins ontwikkelde ‘neef’ van tamoxifen, met als kenmerk één extra chlooratoom en een vergelijkbare werkzaamheid bij gemetastaseerde borstkanker.

Het middel kreeg een duidelijke waarschuwing voor QT-verlenging en bleef in de oncologie een alternatief, terwijl onderzoek bij mannen met prostaatkanker niet tot registratie leidde.

Buiten de medische context is toremifeen een verboden en onvoldoende onderzocht middel; wie klachten heeft van een verstoorde hormoonhuishouding, hoort bij een endocrinoloog of androloog.

Lees ook onze stukken over tamoxifen versus clomifeen, over QT-verlenging door geneesmiddelen en over hormonaal herstel na stoppen met anabolen.

Literatuur

1. Kangas L. Review of the pharmacological properties of toremifene. J Steroid Biochem. 1990;36(3):191–195.
2. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1995;13(10):2556–2566.
3. Pyrhönen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘Nordic’ phase III study. Br J Cancer. 1997;76(2):270–277.
4. Smith MR, Morton RA, Barnette KG, et al. Toremifene to reduce fracture risk in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2010;184(4):1316–1321.
5. Jordan VC. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(3):205–213.
6. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Montreal: WADA; jaarlijks bijgewerkt.